代表ブログ 024 – アスピリン、バイアスピリン

アメリカ映画でタフガイの主人公が頭痛がするからと言って、白い錠剤を20錠くらい口に放り込んで噛み砕くシーンが出てくることがあります。
私が覚えているのは、ブルース・ウィリス主演のダイ・ハードシリーズでのシーンですが、主人公ニューヨーク市警所属のマクレーン刑事が多量の錠剤を噛み砕いて飲み込むシーンがありました。

具体的な薬剤名はまったく出てきませんが、米国人はアスピリン系の鎮痛解熱薬であろうと想像するはずです、かつての米国の生活習慣から。

これは、タフガイ俳優には圧倒的に喫煙者が多いという映画の中での設定とたぶん共通することであって、社名を出さない、あるいは広告が厳しく規制されている業界が行うステルス・マーケティングの一環であろうと思われます。

米国ではタバコの宣伝広告は非常に厳しく規制されていまして、現在はテレビもラジオも新聞、雑誌にも広告は出せなくなっていたはずで、街頭の立て看板であったり、こういった映画の中で主人公に吸わせるという間接的イメージコマーシャルしかできなくなっているからです。

これまた、まったく、余計なことですが、映画字幕翻訳者がいつも迷うであろう内容として、日米警察官の階級名称があります。

私はマクレーン刑事と表記しましたが、彼はニューヨーク市警のルテナント(Lieutenant)という階級なので(日本語版Wikipediaでは「巡査部長」と紹介されています)、字幕でも「警部」と訳される場合と「警部補」と翻訳されることがあります。これは職務内容と直訳的内容に日米でかなりの差があるからです。

米国警察のルテナントは、日本語では「警部補」と訳されることが多いのですが、日本の警察組織でいえば部下の数、職務内容からして確実に「警部」もしくはそれ以上のポジションです。

米国におけるキャプテン(Captain)は、日本語字幕ではほぼ必ず「警部」と翻訳されてしまいますが、米国におけるポリスキャプテンの権限、職務内容(分署長)は日本警察でいえば警視、若しくはそれ以上に相当します。

また、日本警察の警部補が行う職務内容は、米国の大都市の警察組織では多くの場合ポリス・サージャント(Sergeant)が行う職務内容ですが、これは「巡査部長」と訳されてしまうことがほとんどです。

階級とその職務内容が映画のストーリーとある程度関係がある場合には、字幕翻訳者も警部と訳すか警部補にしておくかと、いやいや巡査部長かとかなり迷うところでしょう。
関係のない話はここで止めて本題に戻ります。

アスピリンの歴史とバファリン

もともとは、バイエル社が開発し「アスピリン」という製品名で販売を開始したのは1899年(明治32年)であるとのことです。

今日でも使用され続けている薬剤としては、発明が最も古い合成薬剤です。解熱・鎮痛・消炎剤の横綱として百年以上の歴史がありますし、日本においても一時期は鎮痛解熱剤の代表であり、風邪薬としても多用されていた時代があったように思われます。

日本ではアスピリン製剤の代表としては圧倒的に「バファリン」が有名です。バファリンとはアスピリンにダイアルミネート(アルミニウムグルシネート+炭酸マグネシウム)という緩衝制酸剤を加えた製剤の市販薬です。

バファリンにはアルミニウムが入っているから良くない、などということを申し上げるつもりはまったくありませんで、私が指摘したいのはまったく別な問題点です。

コマーシャルで「頭痛にバファリ~ン♪♪」というコマーシャルソングがずいぶんテレビのスポットコマーシャルで流されましたし、『バファリンの半分は優しさでできています』、『胃に優しく早く効く』というキャッチフレーズを覚えていらっしゃる方も多いのではないかと思います。

そのバファリンの半分を占める「優しさ」とは何かといいますと、胃の保護作用を期待した薬剤が2種類も加えられているということなのです。
胃の保護剤との合剤にしなければいけない理由は何かといいますと、それは主成分である「アスピリン」の消化管に対する傷害作用が非常に強いからに他なりません。

次にバファリン(正確には「バファリンA」)の派生薬剤を見てみましょう。かなり早い時期に登場したのが「小児用バファリン」ではないかと思います。次が、「バファリンルナ」でしょうか。

現在ではその他に「バファリンEX」、「バファリンプレミアム」があり、バファリン・ルナには「i」という大人用と「j」という未成年者用があります。

次は成分を比較してみましょう。増量剤等の添加物は除いて薬理作用を有する成分だけを一覧表にしてみました。

製品名 鎮痛、解熱,消炎成分① 鎮痛、解熱,消炎成分② 胃粘膜保護作用
バファリンA アスピリン ダイアルミネート
小児用バファリン アセトアミノフェン
バファリンルナi イブプロフェン アセトアミノフェン 乾燥水酸化アルミニウムゲル
バファリンルナj アセトアミノフェン
バファリン プレミアム イブプロフェン アセトアミノフェン 乾燥水酸化アルミニウムゲル
バファリン EX ロキソプロフェンナトリウム 乾燥水酸化アルミニウムゲル

この一覧表をご覧いただければお解かりいただけるかと思いますが、同じ「バファリン」という名称で販売されていますが、オリジナルのバファリンと後発品では、まったく成分が異なることがお解かりいただけると思います。

売りにしていた「アスピリン」も、優しさの理由であった「ダイアルミネート」も、後発派生バファリンではまったく使用されていません。

アセトアミノフェン以外の鎮痛解熱消炎成分は、消化管に傷害を与えることが明白であるから、胃粘膜保護作用を有する薬剤との合剤にせざるを得ないし、「バファリンEX」に至っては、胃に優しい薬の代表格であると多くの人に誤解されているであろう「バファリン」のイメージを利用して、「ロキソニン錠」(ロキソニンSも含めて第一三共㈱の商品名)とまったく同じ成分の薬を売っているということを知っておく必要があります。

後発派生薬品には一切「アスピリン」は使用していない理由は明白でして、アスピリンの消化管傷害という副作用が強すぎて、新製品には利用しなかったか、あるいは、新規のアスピリン製剤では厚労省の製造許可が下りないかも知れない、という予測に基づいた結果である可能性すらあります。

「そんなバカな」とお思いになるかも知れませんが、もしアスピリン(アセチルサリチル酸)が、今、発明されたとして、その製造販売認可を申請したとしても、FDA(米国食品医薬品局)は認可しないのではないか?と言われるほど、消化管傷害という副作用が強いのです。

そして、その事実は、製造販売している製薬会社でも、実質的には承知しているということになります。

バイアスピリン

現在、鎮痛・解熱・消炎剤として「アスピリン」が使われる機会は非常に少なくなって、これはこれでけっこうなことなのですが、一方ではまったく同じ成分の薬剤が大量に処方されています。それが、「バイアスピリン」です。

対象者のほとんどは高脂血症、高血圧症患者です。アスピリンの別な作用である「抗血小板作用」に期待して、脳梗塞、心筋梗塞の予防効果があるのではないか?つまり、血栓ができることを予防できるのではないか?という理由で大勢の方々に処方されています。

バイアスピリンの抗血小板作用(俗に言う血液さらさら効果)は、低用量服用の場合にのみ発現するということになっておりまして、アスピリンとして鎮痛、解熱剤として服用する場合の通常用量が1回当あたり500mg~660mg(1日2回まで服用可)であるのに対し、バイアスピリンとして抗血小板作用を期待する場合は、1日1回100mgという用量が一般的です。
ただし、症状に応じて1回300mgまで増量可ということになっています。

低用量?

特殊な用途の場合にのみ、細かい服用量の指示がありまして、川崎病(注1.)の急性期有熱期間では体重1kgあたり30~50mg、その後は同じく1kgあたり3~5mgとなっており、いずれもこの量を1日3回に分けて服用させること、となっています。

川崎病患者のほとんどは5歳未満ということですから、平均をとって3歳児の場合をみてみますと、その平均体重は13~14kgです。

そこから、実際の処方量を計算してみますと、急性期は420~700mg/日となりますし、それ以降は42~70mg/日ということになります。

これを大人にで換算(一応体重60kgとします)すると、各々1800~3000mg、180~300mgという常軌を逸した量に相当することが分ります。

これらの事実から類推できることは、アスピリンは高用量では抗血小板作用がかえって阻害されるという「アスピリン・ジレンマ」(注2.)と呼ばれる現象そのものが事実であるのかどうか?ということに対しても疑念が生じます。

もし、アスピリン・ジレンマが事実であるなら、常用される抗血小板作用を期待しての用法であっても、用量はもっと厳密に指示されるべきであると考えられます。

なぜなら、その人にとっての限界量をわずかでもオーバーしたら、効かないだけでなく逆効果になるということが明らかであるということになっているわけですから、本来であれば個人個人の関係する酵素量等を精密に調べて、処方量を決定する必要があるはずです。

高用量、低用量といっても用量差が何十倍といったオーダーであれば、厳密さはあまり必要がないかもしれませんが、ご紹介したとおりせいぜい2倍弱~5倍程度の差であり、その程度の差は体重差でもあるわけですから、不思議というしかありません。

ひょっとしたら、アスピリンは低用量の場合にのみ抗血小板作用が発現するわけでもなんでもなく、アスピリンは多量に摂れば摂るほど抗血小板作用は強力に発現するが、止血機能の著しい低下や消化管障害を考慮すると、多めに服用したら重大な副作用が懸念されるから、やむなく低用量で常用させるという処方に落ち着いたのか?という疑いが生じます。

乳幼児に大量服用させる場合には、かなり細かく用量を指示しているわけですが、これが大人になると体重45kgであろうが100kgであろうが100mg/日ということは、この程度の量なら効果もほとんど期待できない代わりに、副作用で被害者から訴訟を起されることもなかろう、という妥協の設定という可能性が高いのではないかと考えてしまうのです。

バイアスピリンとほぼ同時に処方される薬剤

それでも、本当に血栓防止に有効であるかどうかが疑わしい量の処方でも、実際は胃の粘膜保護剤に相当する薬剤は必ずと言って良いほど処方されます。

あまりにも常識的な処方組み合わせなものですから、最初からバイアスピリンとPPI(プロトンポンプ阻害薬)を合剤にした薬剤も製造・販売されるようになりました。
「タケルダ配合錠」(武田薬品工業)という商品名の薬品です。医師の処方箋がないと購入できない、医療用医薬品です。

もともとセットで処方されることが多い薬剤では、最初から複数の薬剤をひとつの錠剤にまとめた「合剤」と呼ばれる製品が増えていまして、この「タケルダ配合剤」もそのひとつです。

「膝が痛いくらいしか悪いところはないのに、市の老人無料検診に行ったら病名を付けられて、6種類も薬を出されてしまった。とても飲みきれん」
といったような苦情が出にくいように、合剤化が進んでいるようです。ですから、「うちの先生はそんなに薬は出さないよ、3種類だけさ」といったような、どちらかというと医師に対して好意的な評価も、まったくの勘違いである場合が多々あります。

そして、このPPIにはかなり悪い評価も存在します。胃の不快感を取り除くという効果は強いのですが、それは強力に胃酸分泌を抑制する効果によるもので、服薬中は長時間にわたって胃酸の分泌を極端に抑制します。

つまり、胃の殺菌能力は著しく減殺されてしまいますので、消化管経由による感染症のリスクの著しい増大、さらには腸内細菌叢に対する悪影響も避けられません。

また、ある研究報告ではPPIが腎機能低下を促進するという内容のものがあります。

「高血圧が腎機能低下を引き起こす最大の原因(CKD=慢性腎臓病)」という思い込み→降圧薬の処方、服用→動脈硬化による血管梗塞性疾患予防のためのバイアスピリンも同時処方、服用→胃を保護するためにPPI服用→腎機能低下、という負のサイクルの存在が疑われています。

バイアスピリンは本当に有効なのか

医学論文、データ
米国医薬品食品局(FDA)は、2014年5月に、正式に「心筋梗塞や脳卒中の1次予防としてのアスピリン服用は推奨しない」という公式見解を発表しています。

今日の米国の医療常識では、血圧が高い、高脂血症がある等々の理由だけで、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞の既往症がない人に対して、一次予防目的でバイアスピリンが処方されることは絶対にないし、米国の医療保険会社(民間)は、その処方に対しては保険金支払いを拒否するということになります。

もう少し追加の情報をご紹介します。これは2012年に発表された研究論文です。

英国、ロンドンのセント・ジョージ大学の研究チームの報告によれば、アスピリンの継続的服用によって、非致死的心筋梗塞など初回の心血管疾患は予防できるものの、そうした利点を超える出血リスク上昇が起こり得る、という内容です。

これらデータのすべては独自に集めたものではなく、他の研究から得られていた信頼できるデータ解析結果を再集計、再評価したメタ解析の結果です。

それによりますと、

アスピリンの予防的投与の有効性についての全体像は明らかでない。研究者らは心血管疾患の一次予防に加えて、これまであまり評価されてこなかった非血管系疾患、とくにガンの一次予防におけるアスピリンの有効性、安全性を評価して、出血リスクの増大と効果とのバランスを明らかにするために解析したものである。
再評価は9件の質の高い研究を集計し、再分析したものであるが登録患者数は10万人以上であり、心血管疾患、非血管系疾患と死亡率との関係、さらには出血性疾患の定義が研究によって異なるため、それを重大な出血性疾患(あらゆる部位の致死的出血、脳血管または網膜の出血、管腔臓器=消化管等からの出血、入院輸血を要するような出血)としての発生件数を調査した。
平均追跡期間は6年であるが、1000人当たりの各疾病・症状の発症率は次のとおりであった。結果は非致死的心筋梗塞の発症率はアスピリン服用群が4.1、偽薬服用群が5.1であった。致死的心筋梗塞はそれぞれ1.9と1.9で同数。
冠動脈疾患は7.0と8.1、脳卒中が3.8と4.0、心血管疾患は12.8と14.1であり、心血管疾患が原因となる調査期間内死亡者数は3.9と4.0、同非血管性疾患による死亡者数は6.6と7.2、一方ガン死亡者数は5.3と5.9であり全死因を合わせた死亡数は11.0と11.7であった。
出血性疾患というくくりで集計すると36.0対21.2となり、重要な(致死性の?)出血性疾患では9.7対7.4という結果になった。

これら数値は調査対象者1000人当たりの発症率、死亡率ですから単純な百分率ではなく、%で表示する時には1/10にして表示しなければなりません。

つまり、死亡には至らなかったレベルの心筋梗塞の発症率は、アスピリンを飲んでいた場合には0.41%であり、偽薬を投与されていた場合にはそれが0.51%に増加したということですから、パーセンテージで表現すれば連続的に服用した、しないによる発症率の差はわずか0.1ポイントにすぎないということになります。

そして、その違いがどういった原因によるものかは不明ですが、致死性の心筋梗塞(発症し結果的に死亡したという意味であると思われます)に至っては完全に同率であったとなっています。

「脳卒中が3.8と4.0」というところは少し解説が必要なのですが、英語からの翻訳で「脳卒中」と表現される場合は、一般的には「stroke」(ストローク)という単語が用いられています。

これは脳動脈血管の破裂である脳出血=脳溢血と、脳動脈血管が詰まってしまった結果の脳梗塞を区別していない用語です。

本来の意味は突然頭を強烈に殴られたような感覚に襲われる症状ということで、クモ膜下出血であったのでしょうが、今日では日本語の脳卒中とまったく同義で用いられ、出血性のものと梗塞によるものとの区別はなされていません。これは対象研究の分類に従ったことによるものと思われます。

脳卒中にあってはその差は0.02ポイントにすぎないということで、一生リスクの高い医薬品を飲み続けることに対する説得力はまったくないし、相当数の統計結果ですから誤差の範囲とまでは言えないかもしれませんが、それに近いレベルです。

そして、論文執筆者の最終結論は次のとおりです。

一方、出血リスクはアスピリン群で70%上昇、重要な出血のリスクは31%上昇していた。
最も利益が大きかった非致死的心筋梗塞であっても、1件回避するためには、162人に6年間アスピリンを投与しなければならず、心血管イベント(疾患)を1件予防するためには120人に6年間アスピリンを投与しなければならなかった。一方、73人に6年間アスピリンを投与すると、重篤な出血が1件発生することが明らかになった。
今回、著者らは、心血管疾患の一次予防を目的とするアスピリン投与の利益とリスクについて、過去最大規模のメタ分析を行った。その結果、ガン死亡リスクの有意な低減は見られず、心血管イベントの予防においても利益は小さいことが示された。
その利益は、臨床的に重要な出血イベントによって相殺されるレベルだったことから、著者らは「心血管イベントの一次予防を目的とする日常的なアスピリンの使用は支持されず、適用するかどうかは患者ごとに考慮する必要があり」、「利益が大きくリスクは小さい患者集団を同定する方法を明らかにしなければならない」。

としています。

0.1ポイント(1000人のうちの一人に選ばれるということ)でもリスクが減るなら、飲んだ方が良いというという方も存在しないとは言えないかもしれませんが、こう考えてみたらいかがでしょうか。
宝くじの下から2番目の当選金(1枚300円の宝くじ)は3000円ですが、当選条件は下二桁の一致ですからその当選確率は理論上1/100ということになります。

つまり、宝くじを1枚だけ買って、それで3000円が当たる確率よりさらに10倍難しい状況です。

一方で、出血性疾患に見舞われる確率は36.0対21.2ということですから、百分率では3.6%と2.12%ということになり1.5ポイントも上昇させることになります。

今流に表現すれば0.1ポイントの可能性しかないベネフィットを得るために、1.5ポイントのリスクを負うということで、ご自分がよっぽど運が良い方だと自信がある人以外は、単純な確率論のうえでもバイアスピリンを飲んだ方が良いという結論には絶対にならない、ということになるはずです。

また、驚くべきことには、アスピリンががんの発症を抑える効果があるという研究報告があったらしいという事実です。

相当売り上げのある薬剤の場合、何か有力な否定的研究報告が発表されると、時をおかずして、まったく新たな有効性を発見したという研究方向が発表されることが多々あります。

製薬メーカーの助成付研究以外には考えられないのではないかと、私は思っています。

(注1.)川崎病:急性熱性皮膚粘膜りんぱ腺症候群(報告者である川崎医博による命名。後に報告者の名前から「川崎病」と呼ばれることになった)
発症者は乳幼児が圧倒的に多く、何らかの感染が原因となって生じた過剰免疫反応による疾患と考えられている。血管(とくに冠状動脈)に炎症、動脈瘤を生じさせることがあり、その結果として乳児でも心筋梗塞を発症することがあるとされている。

(注2.)アスピリン・ジレンマ
①アスピリンはシクロオキシゲナーゼ(以下COX)を阻害することで、血小板では血小板凝集促進および血管収縮作用を有するトロンボキサンA2の生成を抑制し、血小板凝集抑制作用を発揮する。
②アスピリンは血管内皮細胞のCOXよりも血小板のCOXに対して高い親和性をもつため、低用量では血小板のCOXのみを阻害してトロンボキサンA2の生成を抑制し血小板凝集抑制作用を示すが、高用量になると血管内皮細胞のCOXも阻害されるため、血小板凝集促進作用が発現する。